امام رضا(ع) در عصر خود با ديدگاه های كلامی انحرافی مواجه بودند كه بيشتر از سوی معتزله و اهل حدیث مطرح می شد. مباحث مربوط به توحید، به ویژه بحث صفات خدا، از جمله صفت عدل که ارتباط مستقیمی با موضوع جبر و اختیار داشت، از داغ ترین مباحث کلامی آن عصر بود. اهل حدیث نیز با پذيرش ظاهر آیات و روایاتی که دالّ بر تشبیه بود، خدا و صفاتش را به شکل یک انسان تصویر کرده و برای او چشم و دست و پا و ... قائل بودند. همچنین از ديگر مباحث كلامی می توان به مسأله رؤیت خدا، اثبات دست برای خدا و بخشوده نشدن گناهان کبیره اشاره كرد.

بنی عباس برای مقابله با نفوذ علويان علاوه بر سرکوبی آنان، با تبلیغات زهرآگین شخصیّت علمی علویان را نزد مردم نشانه گرفته‌ بودند. عباسيان تبليغ می ‌كردند كه علويان سایر مردم را عبد و برده خود می ‌دانند. امام رضا(ع) در پاسخ به اين شبهه به «ابا صلت» فرمودند: «اگر همه مردم برده ما بودند، پس آنها را به چه کسی می فروخیيم؟». از سویی جعل حدیث و نسبت دادن آن به ائمه(ع) و روايات غلوآميز باعث تخریب شخصیّت آنان در بین مردم و تكفير شیعیان می شد. طبیعی است که این گونه شایعات بی اساس، عدّه ای از مردم ساده لوح را به دوری از علويان وا می داشت.

امام رضا(ع) بارها از غیبت امام زمان(عج) خبر داده است. ايشان در حديثي مي فرمايد: «چهارمين از اولاد من كه فرزند بهترين زنان است، خداوند به واسطه او زمين را از هر ظلمى پاك و پيراسته خواهد نمود؛ او كسى است كه مردم در ولادتش شك خواهند كرد و اوست صاحب غيبت، قبل از خروجش ...». و نيز به دعبل فرمود: «اى دعبل! امام بعد از من محمد فرزند من است و بعد از محمد فرزندش على و بعد از على فرزندش حسن و بعد از حسن فرزندش حجت قائم است، كسى كه در غيبتش به انتظار او مى نشيند ...».

تقريبا تمام علمای شيعه و عده بسیاری از علمای اهل سنت عقیده دارند که آن امام مسموم و شهید شده اند. مورخین و دانشمندانی از اهل سنت وجود دارند که منكر «مرگ طبيعى» امام(ع) بوده و يا لااقل «مسموميت» وى را قولى مرجوح دانسته اند. بعضی از علمای اهل سنّت با پذیرش اصل این موضوع، به دلایلی آن را منتسب به «مأمون» نمی دانند. نویسندگان دیگری نیز از اهل سنت وجود دارند که با پذیرش اینکه حضرت رضا(ع) به مرگ طبیعی از دنیا رحلت نکرده اند و با تصریح به این نکته که این پیشامد در زمان خلافت مأمون اتفاق افتاده، با «شک و تردید» این خلیفه عباسی را قاتل امام معرفی می کنند. بیانات دیگری نیز در منابع حدیثی و تاریخی اهل سنّت وجود دارد که «به صراحت» به «مسمومیت» امام رضا(ع) توسط «مأمون» اشاره می کنند.
از آن گذشته اختلافات داخلی بنی عباس و شورش آنها در بغداد علیه مأمون، انگیزه کافی را به مأمون برای چنین کاری می داده است. مأمون در حالی حضرت رضا(ع) را مسموم کرد که از خراسان به طرف بغداد می رفت و مرتب اوضاع بغداد را به او گزارش می دادند. به او گزارش دادند که بغداد قيام کرده، او ديد که حضرت رضا(ع) را نمی تواند عزل کند و اگر با اين وضع آشفته بخواهد وارد بغداد شود بسيار مشکل است. برای اينکه زمينه رفتن به آنجا را فراهم کند و به بنی عباس بگويد کار تمام شد، حضرت را مسموم کرد.

 به دستور مأمون، امام رضا(ع) به خراسان ‌آورده شد تا ولایتعهدي مأمون را بپذيرد. با شهادت امام کاظم(ع)، برخی نمايندگان امام هفتم(ع) به اموال زيادي كه نزدشان بود طمع کرده و منکر شهادت امام كاظم(ع) شده و ادّعای زنده بودن امام(ع) را داشتند. آنان با طرح موضوع «مهدویت» امام کاظم(ع)، جانشینی امام رضا(ع) را رد كردند. اما پرورش شمار زيادی از شيعيان توسط امام باقر(ع) تا امام کاظم(ع) كه اسطوانه هایی در فقه و کلام شیعی بودند، سبب شد جلوی رسوخ انحرافات در مذهب شیعه گرفته شود.

هدف مأمون از تشکیل محافل علمی، نشان دادن علم دوستی و یا تظاهر به آن بود. به علاوه مذاق عقلی او و همراهیش با «معتزله»، او را واداشت تا از اين طريق در برابر «اهل حدیث» بايستد و آنان را منکوب سازد. هم چنين او به جهت حسادتی كه نسبت به امام(ع) و منزلت علمی و اجتماعی آن حضرت داشت، می خواست با کشاندن امام به بحث، به مردم بفهماند كه ائمه اهل بیت(ع) صاحب علم لدنّی (علم الهي) نيستند.

مأمون در ابتدا مقام خلافت را بر امام عرضه داشت، ولى امام که از نیّت او باخبر بود با قبول آن شدیداً مخالفت نمود، تا این که مأمون آن حضرت را بر قبول ولایتعهدى یا گردن زدن مخیر نمود. امام رضا(ع) از طرفى تهدید به مرگ شد و از طرفى ملاحظه کرد که وجود آن حضرت در دستگاه مى تواند با برنامه هاى دقیق سیاسى جلوى اغراض مأمون را بگیرد لذا مصلحت را بر این دید که ولایتعهدى را قبول کند ولى برای اینکه مأمون از او بهره بردارى سیاسى نکند، هرگز در تصمیم گیرى ها دخالت نمى کرد.

اتفاق مورّخين شيعه بر اين است که امام رضا(ع) همانند سایر ائمه(ع) به شهادت رسيده و بسیاری از اهل سنت نيز اين مطلب را قبول دارند. از آن جمله: ابن حجر، ابن صباغ مالکى، مسعودى، قلقشندى، قندوزى حنفى، احمد شبلى، حاکم نيشابورى، ابوزکریا موصلى، ابوالفرج اصفهانى، ابن طباطبا، شبلنجى، ابن حبّان و سمعانى و ابن ماجه قزوینى و بسیاری دیگر از ایشان.

طبق قرائن متقن، مأمون قصد به شهادت رساندن امام رضا(ع) را داشت و علم به قصد شوم او نیازی به علم غیب نداشت. امام رضا(ع) نیز تا می توانست از خوردن انگور خود داری کرد و در نهایت مجبور به خوردن انگور مسموم شد؛ علم غیب یا علم حاصل از قرائن نیز در جایی که شخص مجبور باشد اثری ندارد. ضمن اینکه در اکثر موارد، امامان اهل بیت(ع) برای نجات خود از علم غیب استفاده نمی‏‌کردند؛ چرا که مشیت و اراده خداوند به جریان امور بر اساس نظام اسباب و مسبّبات طبیعی و علم عادی نوع بشر تعلق گرفته است.   

امام رضا(ع) در رواياتي از ولادت حضرت مهدی(عج) خبر داده است. حضرت در روايتي مي فرمايند: «چهارمين از اولادم، فرزند بهترين زنان است و خداوند به واسطه او زمين را از هر گونه ظلم و جور پاك و مقدس خواهد كرد و او كسى است كه مردم در ولادتش شك مي كنند و او كسى است كه قبل از خروجش غيبت خواهد نمود ...».